Herança Genética E Sua Contribuição Para O Zumbido

Poderiam surgir mecanismos centrais que compensassem a falta de insumos (plasticidade homeoplástica). Curiosamente, estudos de fMRI revelaram que pessoas com zumbido apresentam atividade aumentada nas redes auditivas e não auditivas, como o sistema límbico, incluindo o núcleo accumbens (Rauschecker et al., 2010; Leaver et al., 2011). Foi sugerido que esse aumento de atividade era resultado da redução da produção funcional do córtex pré-frontal ventromedial em pacientes com zumbido (Leaver et al., 2011). A ativação do núcleo accumbens levaria ao aumento da inibição dos neurônios do núcleo reticular talâmico e, portanto, resultaria no aumento da inibição dos neurônios do corpo geniculado medial. Em pacientes com zumbido induzido pelo olhar, descobriu-se que a atividade teta hipometabólica e a redução da inibição no córtex auditivo ocorrem lado a lado com a redução da atividade corporal geniculada medial (van Gendt et al., 2012). No entanto, a precisão das medidas de EEG na avaliação do zumbido foi recentemente questionada (Pierzycki et al., 2016). Pode-se concluir que há evidências claras de um profundo impacto da “rede emocional do cérebro” na geração da manifestação do zumbido.

• Categorizar os subtipos de zumbido de acordo com a intensidade, gravidade e perfil auditivo do zumbido pode ser suficiente, mas isso precisa ser testado.
• Outras evidências mostram que interações anormais entre o córtex auditivo e outros circuitos neurais podem desempenhar um papel no zumbido.
• Conforme discutido anteriormente, o desenho do estudo e a inclusão de pacientes são particularmente importantes para um fenótipo clinicamente heterogêneo, como o zumbido.
• Da mesma forma, os aparelhos auditivos e os implantes cocleares são capazes de melhorar o zumbido em 50% dos pacientes e abolir o zumbido em 20% dos casos (Moffat et al., 2009; Olze et al., 2012; Schaette, 2014).
• No entanto, alguns pacientes com alguma suscetibilidade intrínseca apresentarão zumbido crônico persistente.

Pacientes com perda auditiva condutiva (por exemplo, otosclerose) queixam-se frequentemente de zumbido, que é completamente abolido após a cirurgia (Gersdorff et al., 2000; Ayache et al., 2003; Sobrinho et al., 2004). Da mesma forma, os aparelhos auditivos e os implantes cocleares são capazes de melhorar o zumbido em 50% dos pacientes e abolir o zumbido em 20% dos casos (Moffat et al., 2009; Olze et al., 2012; Schaette, 2014). Mertens et al. forneceu o único estudo de longo prazo que mostra claramente uma redução no zumbido e na hipercusia com implantes cocleares (Mertens et al., 2016). No geral, esses estudos sugerem uma contribuição periférica (coclear) em algumas formas de zumbido, o que apoia a inclusão de medidas de PEATE em pacientes com audiometria normal.

GWAS

O zumbido apresenta uma gama diversificada de fatores de risco reconhecidos e extrema heterogeneidade clínica. Além disso, pode envolver um número desconhecido de redes auditivas e não auditivas e vias moleculares. A identificação de fatores genéticos específicos tem estado na vanguarda de diversas investigações na última década. Recentemente, um estudo de associação genômica destacou várias vias potencialmente significativas que estão implicadas no zumbido. Dois estudos com gêmeos calcularam uma herdabilidade moderada para o zumbido e revelaram uma maior taxa de concordância em gêmeos monozigóticos em comparação com gêmeos dizigóticos.



Os estudos de associação podem assumir a forma de gene candidato orientado por hipótese ou GWAS livre de hipótese, sendo este último descrito em uma seção subsequente desta revisão. O teste de associação caso-controle compara frequências genotípicas entre indivíduos não afetados e afetados e considera diferenças consideráveis ​​entre esses dois grupos como evidência a favor ou contra a suscetibilidade à doença. Estudos de associação em transtornos complexos podem produzir informações úteis se os resultados forem replicados ou, alternativamente, se as associações forem confirmadas com análises de ligação estudando famílias numerosas. Exemplos de descobertas de associação replicadas são a descoberta dos genes ANXA11 e BTNL2 na sarcoidose e DTNBP1 e NRG1 na esquizofrenia (Riley e Kendler, 2006; Spagnolo e du Bois, 2007). No entanto, tais achados são bastante raros e muitos estudos correm o risco de associação positiva devido a viés de seleção caso-controle, mistura populacional ou alelos que residem no desequilíbrio de ligação (LD) com um alelo que afeta diretamente a expressão do fenótipo. Além disso, em estudos de associação de genes candidatos, o(s) verdadeiro(s) gene(s) de interesse já devem estar identificados para sequenciação ou genotipagem.

Quando Devo Consultar Um Médico Sobre Zumbido Nos Ouvidos?

Consideremos um exemplo em que o gatilho inicial está bem definido (isto é, traumatismo sonoro ou doença de Ménière) e outro exemplo em que o gatilho inicial não está claramente definido. Após a perda auditiva neurossensorial, alguns pacientes apresentam zumbido de curta duração, mas não desenvolvem zumbido crônico, sugerindo algum tipo de resiliência.

• Primeiro, quanto mais homogêneo for o fenótipo do zumbido, de acordo com o tom do zumbido e o perfil auditivo, maior será a chance de uma variante alélica segregar com o fenótipo específico.
• No que diz respeito aos estudos com gêmeos, estudos futuros teriam que levar em conta a mesma fenotipagem clínica e detalhes do desenho do estudo que outros estudos genéticos também devem abordar.
• Embora a genotipagem tenha sido a abordagem preferida para identificar SNVs comuns com efeitos regulatórios no GWAS, prevê-se que a diminuição do custo envolvido no WGS leve à substituição da genotipagem em alguns anos.
• Essas variantes ocorrem principalmente em regiões não codificantes, o que pode afetar o grau de expressão de um determinado alelo, mas as CNVs também podem envolver regiões codificantes, causando perda ou ganho parcial ou completo de função.

Aprendendo com a escala de estudos necessários para outras características complexas e considerando a complexidade clínica do zumbido, é provável que estudos futuros sobre zumbido precisem ser aumentados em várias ordens de grandeza. Microarranjos de genotipagem e tecnologias de sequenciamento de próxima geração ajudam a superar as limitações das abordagens tradicionais. Tanto o WGS quanto o WES combinados com estudos de ligação tornaram-se as estratégias mais eficientes para descobrir genes causais para doenças mendelianas (Zhang, 2014). Usamos essa abordagem para identificar variantes novas e raras nos genes FAM136A e DTNA na doença de Ménière familiar autossômica dominante (Requena et al., 2015). Também conseguimos revelar uma variante missense no gene PRKCB em uma família com doença de Ménière segregando perda auditiva neurossensorial de baixa frequência (Martín-Sierra et al., 2016). O próximo passo será investigar variantes raras de genes candidatos em mais famílias e casos esporádicos. Esta abordagem pode ser usada para formas específicas de zumbido familiar após a obtenção de um fenótipo detalhado.

Seleção De Amostra

Dados publicados recentemente começaram a dissecar uma base genética complexa para o zumbido. No entanto, a falta geral de resultados consistentes não é surpreendente, considerando que o tipo de estudos atualmente conduzidos não foi otimizado através de critérios simplificados de classificação clínica de pacientes ou do emprego de estratégias de testes aprimoradas com poder estatístico suficiente para estudos de zumbido. Há muitas lições que podem ser aprendidas com análises anteriores, que incluem seleção estratificada de pacientes e desenho cuidadoso de estudos genéticos humanos. Obviamente, o método escolhido para os estudos caso-controle dependerá da incidência, prevalência da doença e da proporção daqueles com o fenótipo de interesse que procuram atendimento.

• Quer você tenha zumbido relacionado à audição ou haja outro fator em jogo, é importante consultar um médico – especialmente se os sintomas durarem mais de uma semana ou duas.
• O atual conjunto de pesquisas começou a revelar uma arquitetura genética para o zumbido, mas ainda há muito trabalho pela frente para a identificação de variantes específicas que influenciam a expressão gênica crítica e os produtos gênicos na fisiopatologia do zumbido.
• Por exemplo, um conjunto completamente diferente de fatores pode mediar o aparecimento de zumbido crônico devido à perda auditiva relacionada à idade versus uma lesão no ouvido ou um distúrbio cardiovascular.
• Nas últimas três décadas, a pesquisa genética médica concentrou-se principalmente na variação herdada do genoma humano.

A identificação de alelos de doenças complexas é muito desafiadora na presença de potencial interação genótipo por ambiente, penetrância incompleta, fenocópias ambientais, heterogeneidade genética ou herança poligênica (Lander e Schork, 1994; Silverman e Palmer, 2000). Distúrbios genéticos complexos resultam de variantes relativamente comuns em múltiplos genes, cada um contribuindo com efeitos de magnitude variável e estão conectados a variantes que predispõem um indivíduo a um distúrbio, em vez de causá-lo diretamente (Zondervan e Cardon, 2007). A dissecção genética do zumbido seguiu vários caminhos diferentes que incluem associação de genes candidatos, gêmeos e GWAS que estão resumidos abaixo e na Figura 11. Até o momento, nenhum estudo publicado enfocou possíveis aspectos epigenéticos do início ou progressão do zumbido. Contudo, alguns estudos abordaram indiretamente esse tema no contexto da perda auditiva (Provenzano e Domann, 2007; Wolber et al., 2014). Por exemplo, descobriu-se que o padrão de metilação genética em um grupo de pacientes com deficiência auditiva relacionada à idade difere daquele encontrado em indivíduos com boa audição (Wolber et al., 2014).

Genes Da Via De Reciclagem De Potássio

Primeiro, a heterogeneidade clínica observada dificulta a seleção de pacientes com o mesmo fenótipo (Sand et al., 2007). Um fenótipo clinicamente bem definido é um pré-requisito na concepção de um estudo caso-controle. Como a maioria dos pacientes com zumbido também apresenta certo grau de perda auditiva e diversas comorbidades relacionadas ao zumbido, o desenho deve controlar esses vieses selecionando indivíduos com o mesmo perfil auditivo e altura do zumbido.
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