Glicose Elevada: Uma Associação Emergente Entre Diabetes Mellitus E Progressão Do Câncer Journal Of Molecular Medicine

Nenhum ECR ou estudo prospectivo foi incluído, o que enfraqueceu a confiabilidade das evidências. Em segundo lugar, o alto I2 indicou alta heterogeneidade clínica entre os estudos elegíveis para OS, que foram atualizados em uma mistura de populações com diversas terapias de base e variados critérios de inclusão, população de estudo e ajuste. Terceiro, alguns dos estudos não relataram o subtipo, o estágio do câncer, os tipos de tratamento anticâncer utilizados e seus efeitos nos resultados. Finalmente, a classificação dos pacientes com base na exposição e não exposição à metformina nos estudos incluídos pode ser muito simples. A maioria dos pacientes com diabetes pode utilizar uma variedade de medicamentos antidiabéticos, com alterações na farmacoterapia ao longo do tempo, o que pode influenciar os resultados.

• O diabetes mellitus (DM) caracterizado por hiperglicemia é um distúrbio metabólico crônico que leva a muitos sintomas e complicações vasculares.
• Terceiro, alguns dos estudos não relataram o subtipo, o estágio do câncer, os tipos de tratamento anticâncer utilizados e seus efeitos nos resultados.
• Assim, muitos estudos forneceram evidências consistentes sobre a associação da diabetes com um risco aumentado de cancro.
• Em conclusão, nosso estudo mostrou falta de associação entre diabetes e incidência de câncer de pulmão.
• O diabetes tem sido implicado como um fator de risco para o desenvolvimento de câncer em vários locais, incluindo pâncreas, esôfago, fígado, cólon e mama (3, 4).
• Nas células MCF-7, o alto nível de glicose estimulou a proliferação celular, conforme demonstrado por um aumento na síntese de DNA e na expressão de cdk2 e ciclina D1.

Este estudo demonstra claramente como altos níveis de glicose extracelular levam a uma série de alterações epigenéticas, genéticas e moleculares globais, resultando em um estado oncogênico (85). A piruvato quinase M2 (PKM2), uma enzima da glicólise, fosforila a histona H3 causando a dissociação de HDAC3 de CCND1 e da região promotora MYC, aumentando assim sua expressão, proliferação de células tumorais, progressão do ciclo celular e formação de tumor cerebral. Além disso, os níveis de fosforilação da histona H3 se correlacionam com os níveis de expressão nuclear de PKM2, graus de malignidade do glioma e carcinoma nasofaríngeo e seu prognóstico [86,87].

Hiperglicemia E Câncer: Uma Revisão Do Estado Da Ciência

Pacientes expostos a dietas com alto índice glicêmico correm maior risco de câncer de pulmão de carcinoma espinocelular, mas não de adenocarcinoma (15). Flores et al. [21] mostraram que a glicose elevada (30 mM) aumentou a proliferação de células de câncer de mama (MDA-MB-231) em comparação com a glicose baixa (5,6 mM), e o aumento da insulina aumentou ainda mais o efeito proliferativo da glicose elevada. A proliferação celular induzida por níveis elevados de glicose (ou níveis elevados de glicose e insulina) pode ser mediada, pelo menos em parte, pelo estresse oxidativo, no qual a ativação do plasminogênio é regulada pela produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Li et al. [22] descobriram que a hiperglicemia poderia induzir a expressão de miR-301a em células de câncer de próstata em modelos de ratos e que a expressão de miR-301a poderia inibir a expressão de p21 e Smad4, promovendo assim o ciclo celular das fases G1 e S, proliferação de células tumorais e xenoenxerto. O p21 é um inibidor da quinase dependente de ciclina (CDK) que bloqueia o ciclo celular da fase G1 para a fase S [23], e o Smad4 também pode induzir a parada do ciclo celular G1/S [24].



Os medicamentos quimioterápicos ipilumumabe e pembrolizumabe, juntamente com inibidores do ponto de controle imunológico como o nivolumabe (anti-PD1 ou anti-CTLA-4), apresentam melhor sobrevida livre de progressão no melanoma maligno metastático quando combinados com o medicamento anti-hiperglicêmico metformina (158). A metformina também é eficaz nas células CD19-CART, que inibem a proliferação celular, a citotoxicidade e induzem a apoptose (161). O resveratrol, um imitador do agente de restrição calórica, inibe a proliferação celular e a angiogênese tumoral, aumentando os mecanismos de imunovigilância [162,163]. Funciona como um imunomodulador e agente quimiossensibilizador no melanoma e no neuroblastoma, melhorando a imunoterapia baseada em IL-2 [164,165].

Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) E Diabetes

Assim, muitos estudos forneceram evidências consistentes sobre a associação da diabetes com um risco aumentado de cancro. Em contraste, a diabetes ocorre mais frequentemente em pacientes com cancro do que na população em geral; portanto, o diabetes de início recente pode ser um indicador precoce de câncer subclínico. Além disso, a adição de glicose oral, injeções de insulina ou ambas exibiram efeito promotor no crescimento do tumor mamário em ratos [31]. Estudos recentes mostraram que a insulina promove a progressão do câncer, aumentando as capacidades metabólicas das células cancerígenas [32]. Uma vez que níveis elevados de glicose e insulina podem induzir a proliferação de células cancerosas através de diferentes mecanismos, controlar os níveis de glicose no sangue e os níveis de insulina no nível apropriado seria benéfico em pacientes com câncer portadores de DM.

• Esta revisão apresenta um estudo abrangente da hiperglicemia e sua correlação com risco, progressão, mortalidade e resultado de vários tipos de câncer para enfatizar seu papel em todas as facetas do câncer.
• Os eventos moleculares que os acompanham são efeitos a jusante dos primeiros e desempenham o papel secundário, mas essencial, necessário para alcançar características importantes do cancro, tais como evasão imunitária, inibição da apoptose, etc. específico.
• No entanto, a apoptose de células cancerígenas induzida por metformina foi evitada sob condições de alto teor de glicose em um modelo de tumorigênese mamária induzido por carcinógeno em roedores (60).
• Nas células cancerígenas, foi relatado que a captação de glicose e a produção de lactato aumentam dramaticamente, mesmo na presença de oxigênio e mitocôndrias em pleno funcionamento.

Oito estudos foram realizados nos EUA,[18–21,27,30,33,34] 5 na China,[23–26,31] 2 no Reino Unido,[17,28] 1 na Alemanha[29], 1 no México[32] e 1 na Roménia[22]. Dados descritivos detalhados para estudos incluídos nesta meta -análises são apresentadas na Tabela Tabela11.

Associação De Diabetes Mellitus Tipo 2 Com Câncer De Pulmão Em Pacientes Com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

Deve-se enfatizar que tanto a glicólise quanto o metabolismo mitocondrial são cruciais para as células cancerígenas no Efeito Warburg43. 5, 6, 7 demonstram que a síntese lipídica de novo diminui em condições de hiperglicemia para células cancerígenas do pulmão. A metaloproteinase de matriz-2 (MMP-2), um membro da família das MMPs, está envolvida na quebra de matrizes extracelulares, um processo que promove a invasão tumoral [29]. Em comparação com células de colangiocarcinoma cultivadas em baixa glicose, aquelas cultivadas com alta concentração de glicose apresentaram ativação mais forte do transdutor de sinal e ativador da transcrição3 (STAT3) e maior expressão de MMP2 a jusante de STAT3. A redução da glicemia ou o uso de inibidores de STAT3 reduziram a invasão das células do colangiocarcinoma, então Saengboonmee et al. [30] apontaram que a hiperglicemia pode aumentar a capacidade invasiva das células tumorais biliares, ativando o STAT3. O resveratrol pode inibir a proliferação e invasão de células cancerígenas do fígado, inibindo a expressão do gene STAT3 em ambiente com alto teor de glicose [31]. Nossa evidência geral não indicou qualquer papel relevante do uso de insulina nos resultados do câncer de pulmão.



Um estudo anterior descobriu que pacientes com tratamento de DM1 previamente bem controlado com 60 mg de prednisona diariamente durante 3 dias levaram à deterioração do controle glicêmico, apesar do aumento médio de 70% na dosagem de insulina (66). É provável que a administração de glicocorticóides cause estados hiperglicêmicos ou diabetes mellitus ao prejudicar as funções das células beta pancreáticas e a sensibilidade à insulina (67). Um estudo in vitro observou secreção prejudicada de insulina em células INS-1E tratadas com prednisona em resposta a um desafio de glicose. Pelo contrário, este fenómeno foi revertido na presença de prednisona com o antagonista do receptor de glucocorticóides, RU486 (68).

Dados Associados

Outros pesquisadores também apontaram que o miR-301a promoveu a progressão do tumor humano [25, 26], confirmando o achado de Li et al. O diabetes mellitus (DM) caracterizado por hiperglicemia é um distúrbio metabólico crônico que leva a muitos sintomas e complicações vasculares. Apesar da estreita associação entre DM e progressão do câncer, a resposta e o papel das células endoteliais (CEs) sob condições diabéticas na metástase tumoral ainda precisam ser elucidados. Neste estudo, procuramos determinar se e como os CE em condições diabéticas contribuem para a metástase tumoral. Aproveitamos modelos de tumor de camundongo singênico de células de carcinoma pulmonar de Lewis (LLC) e melanoma (B16F10) e um modelo de hiperglicemia induzida por estreptozotocina (STZ).

• Baldari et al. [45] descobriram que a hiperglicemia poderia desencadear a degradação da proteína HIPK2, inibindo consequentemente a apoptose induzida por p53 e promovendo a progressão tumoral.
• O diabetes é um fator de risco estabelecido para muitas doenças malignas, já que a hiperglicemia e a hiperinsulinemia, características da patogênese do diabetes, são fatores conhecidos de crescimento tumoral (3).
• No entanto, alguns grandes estudos anteriores randomizados controlados (132), estudos de coorte (133) e revisões sistemáticas (134) concluíram que o tratamento com insulina (analógica) não afeta o risco de câncer em geral e de alguns tipos de câncer específicos do local.
• Além disso, a transativação de EGFR é induzida por níveis elevados de glicose de uma maneira dependente da concentração e do tempo em células PC na presença de um anticorpo neutralizante de EGF.
• Anteriormente, foi levantada a hipótese de que as células cancerosas reprogramam seu metabolismo devido a defeitos nas mitocôndrias.

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